Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (SHUa), glomerulopatía por C3 (C3G) y enfermedades ligadas a alteraciones del sistema del complemento

En pacientes con microangiopatía trombótica (MAT) o glomerulonefritis en los que se sospecha una enfermedad mediada por el complemento, los estudios de Secugen proporcionan una caracterización genética y funcional detallada del sistema del complemento. Esta información apoya el diagnóstico de SHUa y C3G mediado por complemento, ayuda a estimar el riesgo de recidiva tras el trasplante y aporta datos relevantes para el manejo terapéutico y el consejo a familiares. Los resultados se integran en informes interpretativos orientados a la práctica clínica, que deben valorarse conjuntamente con la información clínica, analítica e histológica disponible

El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) constituye una microangiopatía trombótica (MAT) mediada por el complemento, dentro de un grupo de entidades clínicas que comparten como signatura la anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y daño orgánico variable, principalmente renal. Dentro de las MAT clásicas se encuentran la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y el síndrome hemolítico urémico típico (SHU STEC); el SHUa representa la forma de MAT asociada a una activación descontrolada de la vía alternativa del complemento, mientras que otras enfermedades como la glomerulopatía por C3 (C3G) y la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) se enmarcan también en el amplio espectro de enfermedades del sistema del complemento, muchas veces con solapamiento fisiopatológico y clínico.

El SHUa es una enfermedad rara, con una incidencia que ha ido aumentando en los últimos años, y se ha convertido en una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal aguda en determinados grupos de edad, especialmente en niños sin otros factores de riesgo evidentes. A diferencia del SHU típico, asociado a toxinas de Escherichia coli Shiga toxigénica, el SHUa no se relaciona con este tipo de infección y se considera una forma atípica de síndrome hemolítico urémico, con un pronóstico más reservado y una tasa de recidiva y de progresión a insuficiencia renal terminal (IRT) significativamente más elevada.

La glomerulopatía por C3 (C3G) es una forma de glomerulonefritis caracterizada por la presencia de depósitos glomerulares intensos y predominantemente de C3 en la inmunofluorescencia, con escasa o ausente tinción de inmunoglobulinas, y una histología de tipo membranoproliferativa o patrones proliferativos afines. Clínicamente se manifiesta como proteinuria, hematuria macro o microscópica, edemas y disminución de la función renal, pudiendo evolucionar de forma progresiva hacia insuficiencia renal crónica. La patogenia se asocia a una activación anómala del complemento en fase fluida, con acumulación de productos de C3 en los capilares glomerulares, y con un rol descrito de mutaciones en genes del complemento (CFH, CFI, MCP, CFB, C3) y de autoanticuerpos regulatorios (como anti factor H) en un subgrupo de pacientes.

Entre SHUa y C3G puede existir un continuo fisiopatológico, con algunos pacientes que presentan mutaciones del complemento y pueden desarrollar, en distintos momentos, cuadros de microangiopatía trombótica y/o lesiones de tipo C3G, lo que subraya la necesidad de un diagnóstico diferencial preciso y de un enfoque integrado que abarque tanto el estudio genético como el funcional del complemento.

Genética, complemento y fisiopatología del SHUa y la C3G

El SHUa es una enfermedad poligénica y multifactorial, con un componente genético muy claro. Mutaciones y polimorfismos en genes que codifican proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento —como factor H (CFH), proteína cofactora de membrana (MCP o CD46), factor I (CFI) y factor B (CFB)— predisponen a una activación descontrolada del complemento sobre el endotelio de la microvasculatura renal. Esta activación conduce a lesión endotelial, formación de microtrombos en arteriolas y capilares y, finalmente, a la disfunción renal aguda típica del cuadro.

Junto a estos factores de riesgo, existen situaciones ambientales desencadenantes (infecciones bacterianas o víricas, algunos fármacos como inmunosupresores, anticonceptivos orales o ciertos fármacos antitumorales), que pueden precipitar la enfermedad en individuos genéticamente predispuestos. Además, también se han descrito factores de protección genética, cuyo estudio permite una valoración más precisa del riesgo individual de desarrollar SHUa.

La edad de inicio y la evolución clínica son muy heterogéneas, reflejando la diversidad genética subyacente. Pacientes con mutaciones en CFH suelen presentar formas más precoces y graves, mientras que las mutaciones en MCP se asocian con cuadros algo más leves, y aquellas en CFI o CFB suelen cursar con formas severas que progresan con frecuencia a IRT. Este perfil genético también influye en el pronóstico tras el trasplante renal, ya que la probabilidad de recurrencia del SHUa es muy alta en pacientes con mutaciones en CFH, CFI o CFB frente a una tasa mucho menor en aquellos con mutaciones en MCP.

En el contexto de la C3G, el estudio genético revela que parte de los pacientes presenta alteraciones en los mismos genes del complemento implicados en el SHUa (CFH, CFI, MCP, CFB, C3), así como autoanticuerpos anti factor H y variantes en el clúster CFH/CFHR1 5, que modulan la estabilidad de las proteínas reguladoras y la activación de la vía alternativa. Esta superposición genética refuerza la idea de un espectro compartido de enfermedades del complemento, donde la misma alteración genética puede manifestarse clínicamente como SHUa, C3G o incluso formas mixtas, según la interacción con otros factores (inmunológicos, ambientales, trombóticos).

Secugen: laboratorio de referencia en enfermedades del complemento

Secugen S.L. es un laboratorio de diagnóstico especializado en genética molecular del sistema del complemento, con experiencia acumulada desde 2008 y empleando tecnologías de secuenciación masiva de ADN (NGS) desde 2010. Hemos analizado más de 2000 muestras relacionadas con enfermedades del complemento, tanto para hospitales nacionales como internacionales, y hemos ofrecido nuestros servicios a compañías farmacéuticas líderes en el campo de terapias del complemento.

Nuestro enfoque combina la secuenciación masiva por captura por hibridación en equipos Illumina (MiSeq), con lecturas de al menos 250 nucleótidos, lo que permite una alineación más precisa, especialmente en regiones genéticamente complejas como el clúster CFH/CFHR. La cobertura alcanzada es de 20X en el 99,9% de las posiciones, con una media superior a 400X, garantizando una alta sensibilidad y fiabilidad en la detección de variantes, incluyendo variantes de número de copia (CNV) a partir de los datos NGS.

Complementamos esta estrategia con MLPA (Multiplex Ligation dependent Probe Amplification), utilizando dos kits de sondas: uno comercial y otro específico diseñado internamente para el clúster CFH/CFHR1 5. Esta combinación aumenta la precisión en la identificación de reordenamientos y de CNVs en una región crítica donde los métodos convencionales suelen presentar limitaciones.

Nuestro panel está optimizado específicamente para genes del complemento, está compuesto por un total de 54 genes incluyendo CFH, CFI, MCP (CD46), CFB, C3, THBD, DGKE, CFP y CFHR1 5, así como ADAMTS13, y cubre regiones intrónicas e intergénicas clave, evitando problemas de cobertura incompleta que pueden observarse en paneles de exoma clínico o completo. Complementamos la NGS con secuenciación Sanger en regiones críticas, como los exones 9 y 23 de CFH y el exón 6 de CFHR1, asegurando máxima precisión. Además, todos los hallazgos detectados por NGS se confirman de forma independiente por Sanger y se reportan junto con haplotipos de riesgo/protección de CFH y MCP (CD46), información clínicamente relevante.

Aplicación diagnóstica en SHUa, C3G y otras enfermedades del complemento

En Secugen ofrecemos un enfoque integral que abarca tanto el SHUa como la C3G, la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y otras glomerulopatías relacionadas con el complemento. Entre los análisis incluidos en el estudio de enfermedades del complemento destacan:

• Búsqueda de mutaciones y CNVs mediante NGS en el panel de 54 genes del complemento asociados a MAT mediada por complemento.
• Genotipado de haplotipos de riesgo/protección en CFH y MCP (CD46).
• Análisis de reordenamientos en la región CFH/CFHR1 5.
• Estudios bioquímicos y funcionales del complemento, entre otros:
  • Cuantificación por ELISA de niveles de factor H, factor I y factor B.
  • Cuantificación por citometría de flujo de MCP (CD46) y DAF (CD55).
  • Análisis funcional del factor H.
  • Búsqueda de autoanticuerpos anti factor H, un aspecto especialmente relevante en pacientes con deleción homocigótica de CFHR3 1 y en ciertos casos de C3G con desregulación severa de la vía alternativa.

Este enfoque permite:

• Una caracterización genética y funcional completa del paciente, integrando datos de riesgo y protección dentro del espectro de enfermedades del complemento.
• Aportar evidencia a favor de una etiología mediada por el complemento (como SHUa o C3G) y contribuir a su distinción frente a otras microangiopatías trombóticas y glomerulopatías, siempre en el contexto de la evaluación clínica global y de otras pruebas específicas (incluyendo el estudio de ADAMTS13, la detección de infecciones STEC y los hallazgos histológicos).
• Orientar el uso de fármacos dirigidos al complemento, así como la valoración del riesgo de recidiva tras trasplante y del riesgo de SHU/SHUa en donantes familiares.

Calidad, certificación y experiencia investigadora

Secugen cuenta con licencia de la Comunidad Autónoma de Madrid para operar como centro de diagnóstico con Unidad de Genética y está certificado según la norma ISO 9001:2015, lo que refleja nuestro compromiso con la calidad y la trazabilidad analítica. Somos además la única empresa en España con certificación EQA como desarrolladora de un proyecto de I+D en el ámbito del complemento, con el título “SECUGEN016 – Plataforma para diagnóstico de enfermedades del complemento en el marco de la medicina de precisión”, financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.

Hemos liderado el proyecto PIDMECOMP (Plataforma integrada para el diagnóstico molecular de enfermedades relacionadas con el sistema de complemento) con el ISCIII y el CIB CSIC, respaldado por el Gobierno de España, consolidando nuestra posición como referente en I+D traslacional en este campo.

El laboratorio ha analizado más de 2000 casos de enfermedades del complemento, incluyendo SHUa, C3G y HPN, y dispone de una base de datos propia de mutaciones que permite una interpretación más robusta de los hallazgos. Además, contamos con el asesoramiento científico del Prof. Santiago Rodríguez de Córdoba, referente internacional en genética del complemento y su implicación en enfermedades humanas.

Publicaciones y experiencia clínica

El conocimiento técnico de Secugen se ha traducido en publicaciones científicas en el campo, como el capítulo “Detection of Genetic Rearrangements in the Regulators of Complement Activation RCA Cluster by High Throughput Sequencing and MLPA” (Methods Mol Biol. 2021;2227:159 178) y el artículo “Novel immunochromatographic test for rapid detection of anti factor H autoantibodies with an assessment of its clinical relevance” (Front. Immunol., 2025).

El equipo de Secugen está formado por personal altamente cualificado, con amplia experiencia en diagnóstico molecular y desarrollo de metodologías innovadoras en el sistema del complemento, lo que permite ofrecer a nefrólogos, hematólogos, inmunólogos y servicios de genética un soporte diagnóstico riguroso, adaptado a la medicina de precisión y orientado a la toma de decisiones clínicas en microangiopatías trombóticas, glomerulonefritis por C3 y otras enfermedades del complemento.